《生化危机2》故事开始

　　里昂在警校毕业。在酒吧与朋友雅克·汤臣狂欢庆祝的他，并不知道浣熊市发生的一切，以及白宫的发言。而克里斯的妹妹克莱尔在大学团体组织的户外登山游中完毕，前往浣熊市寻找自己久未联系的哥哥。

　　在洋馆事件的两个月之后，浣熊市已经开始有所异样。 里昂·s·肯尼迪（leon s. kennedy）是r.p.d.的新任警官，他前往浣熊市报到。城镇上丧尸密集，到达城镇不久，里昂在丧尸的攻击中救下了克莱尔·雷德菲尔德（claire redfield）。

　　克莱尔是s.t.a.r.s.成员克里斯·雷德菲尔德的妹妹，她是来找哥哥的。克莱尔和里昂一同逃到他们所能想到的最安全的地方——r.p.d.警察局。 他们设法到达了警察局，却发现警队的武装力量早就被瓦解了。 两人决定分头寻找幸存者以及逃生路线。

　　在探索警察局时，里昂在停车场遇到了艾达·王（ada wong），两人结伴而行。 同时，克莱尔救了一个小女孩。 她告诉克莱尔她名叫雪莉，和父母失散了。 里昂发现有一条下水道连接着警察局和安布雷拉的研究所。

　　他还没有意识到，一个强大的怪物将会阻碍他的逃生之路。 在研究设所里，克莱尔偶遇安耐特（annette），一个安布雷拉的研究员，也是雪莉的母亲。她向克莱尔详细说明了浣熊市爆发灾难的起因。下水道里的那个名叫“G”的怪物实际上是她的丈夫，威廉，是在他给自己注入一种实验用病毒“G”之后变成的。T病毒的爆发激起了威廉与安布雷拉之间对G病毒的争夺战。

　　里昂来到了研究所的另一处地方，遭到一个暴君的攻击。在战斗中，他铤而走险，挽救艾达于危难之间。他们继续一起行动，微妙的感觉在两人之间萌生。最终，艾达向里昂讲出了实情，她其实是被派来偷取G病毒的间谍。另一方面，克莱尔与安耐特在一起时，G突然出现，砍伤了安耐特。 安耐特将G病毒疫苗的制作说明交给克莱尔后死去。雪莉感染上了病毒，克莱尔火速前往制作疫苗。

　　克莱尔成功制作疫苗，挽救了雪莉，后又在实验室发现紧急脱出火车，这时里昂也成功脱出，再分别战胜G和暴君后，克莱尔里昂雪莉成功逃出。

　　1998年9月30日经过美国国会全体投票决议通过，鉴于浣熊市事态已无法控制，决定投下原子弹，将整个城市全部消灭。贝利接上恢复意识的吉尔及卡洛斯，逃出浣熊市。10时正，原子弹击中浣熊市。浣熊市消失。死亡人数超过10万，而幸存者不足100人。