USG Kellion是收到Ishimura的求救信号来执行维修任务的，他们也同时收到了一段主角Isaac女友Nicole的录影。录影中，Nicole显得非常恐慌，无助，她告诉Isaac，她很爱他。其实Isaac的到来既是为了执行修理Ishimura的命令，同时就是为了寻找自己在Ishimura上当护士的女友Nicole。这些人刚登上Ishimura，就发现这里已经变成了“Ghost Town”。不久之后，主角Isaac一行就受到了Necromorphs的攻击，而Isaac自己被迫和其他组员分开，独自求生，他的队友也只剩下Hammond和Kendra。

　　游戏中，Isaac在不断受到Necromorphs袭击的同事，穿梭于Ishimura的不同区域进行各种修理任务，并成功联系到了另一艘飞船USG Valor。谁知USG Valor上的人员在不知情的情况下，接收并打开了Hammond为了封闭Necromorphs而发射出去的逃生艇，导致Valor上的人员被Necromorphs屠杀殆尽，同时Valor也撞上了Ishimura的货物舱。

　　Isaac在Dr Kyne等人的帮助下，成功拿到了USG Valor的能源核心，用来为Ishimura上一艘已经损坏的穿梭艇提供能源，但是Hammond却不幸地在夺取能源核心的过程中被杀。Dr Kyne认为把Marker送回到Aegis 7行星上就可以终结这一切，Isaac同意了，并计划用修好的穿梭艇把Marker送回去。谁知一切准备就绪的时候，Kendra突然叛变，抢了载有Marker的穿梭艇，独自跑路了。原来Kendra是政府高层派遣的特工，混在Kellion的维修人员中，目的就是抢夺Ishimura上的Marker，并把它带回地球。Kendra逃走的时候，透露说，其实这个Marker是几百年前地球上被发现的原版Marker的复制品，原来的那个Marker被认为是外星生物之源，而在Aegis 7行星上发生的一切都是一次实验而已。在这个时候，既惊又怒的Isaac得到了他的女友Nicole的帮助，成功地利用Ishimura上的设备召回了穿梭艇，而Kendra在艇被召回之前，坐逃生艇出逃了。

　　之后，Isaac成功地把Marker送回到了它出土的地方。但Kendra又再次出现，并向Isaac播放了Nicole自杀的片段。Isaac这才恍然大悟，自己心爱的女友早就死了，在Ishimura上一次次帮助他的只是自己幻想出的Nicole而已，而这幻想正是在Marker影响下的产物，是Marker让他把Marker送回来，Make this whole again!但最后，Kendra也难逃恶人有恶报的命运，死在最终Boss Hive Mind(估计是所有Necromorphs的头)手下。Isaac则拼了性命，终于打倒了Hive Mind，也顾不得Marker了，逃上了穿梭艇，立刻起飞逃出了这个噩梦，但他真的能逃走吗?当在艇上的Isaac稍稍送了一口气的时候，突然旁边的驾驶座上有一些轻微的响声，侧头一看，只见一个貌似Nicole变身的Necromorphs朝自己扑来，他死了吗?整个游戏就在这个悬念中结束了。