《生化危机4》故事开始

　　2004年5月22日美国总统女儿阿什莉·格林汉姆失踪。白宫得到线报，阿什莉极有可能在欧洲，白宫委派特别情报员里昂前往欧洲，寻找阿什莉·格林汉姆的下落。

　　在拯救的途中他发现阿什利的绑架者是一个神秘的宗教团体，名叫“Los Illuminados”（西班牙语：照亮的道路。勿与Illuminati混淆），教主是奥斯穆德·萨德勒（Osmund Saddler）。

　　里昂在村庄的房间救出了一个神秘男子路易斯·赛拉（Luis Sera），从他口中得知阿什利正在被关在村内的教堂二楼，就是这个时候村长比特罗斯·门德斯（Bitores Mendes）出现，里昂跟村长交手可谓不堪一击，里昂及路易斯都被击晕了。同时，奥斯穆德出现，并且在利昂身上注射了寄生体“Las Plagas”。里昂醒过来的时候在山谷的另一边，他跟路易斯避开村民的袭击后，路易斯便独自逃去。里昂回到村庄的教堂救出了阿什利，并且利用强大武器击倒了村长，于是离开神秘村庄，一心等待美国联邦派来的直升机，但是大量村民赶到，于是里昂带着阿什利进了一座古堡。

　　里昂跟阿什利遇上了堡主雷蒙·萨拉查（Ramon Salazar），堡主在地下矿场利用村民发掘寄生体Las Plagas并且供给Los Illuminados。在这期间，路易斯找到了能够协助里昂及阿什利解开身上的寄生体的药物及寄生体样本，原来他曾经是Los Illuminados的研究员，然而奥斯穆德·萨德勒却在关键时刻出现夺走了样本，并把路易斯杀害。其后里昂重遇了艾达·王，他在《生化危机2》后已经得知艾达是威斯克（Albert Wesker）派来的间谍，所以他对艾达的再次出现充满怀疑，但被艾达逃去。里昂始终很关心这个埋藏在心中的女子。阿什利被萨拉查捉了及送到遥远的有军事设施后，里昂击倒了萨拉查后再次遇上艾达，艾达询问英俊的里昂需不需要送她一程，里昂以尴尬的表情回答。

　　里昂在孤岛上重遇据报在两年前直升机失事死亡的战友杰克·克劳萨（Jack Krauser）。原来他是安布雷拉公司的威斯克派了来到这里做卧底。

　　里昂成功抢救了阿什利并且逃脱。但是，艾达成功夺取了Las Plagas样品，可能使安布雷拉公司势力再起。